Die besten Freunde Doug (Jack Black) und Griff (Paul Rudd) träumen schon immer davon, ihren absoluten Lieblingsfilm neu zu drehen: den Klassiker „Anaconda“. Von ihrer Midlife-Crisis getrieben, reisen sie tief in den Amazonas, um mit den Dreharbeiten zu beginnen. Doch aus Spaß wird schnell Ernst, als eine echte Riesenanaconda auftaucht – und das chaotisch-komische Filmset plötzlich seinen ganz realen Horror erlebt.